 Die Gründung der Universität Padua geht auf eine Zeit zurück, in der die geschichtlichen Umwälzungen das westliche Europa des 11. und 12. Jahrhunderts veränderten, das Wissen sich erweiterte und die Inhalte sich erneuerten. Ausgelöst wurde dies durch die wirtschaftlichen Änderungen, die das Gesicht des alten Kontinents veränderten und die Grundlagen für einen langsamen Übergang vom Mittelalter zur Renaissance schufen. Sie entstand im Zuge der Translatio Studii, d. h. durch die spontane Abwanderung einer Gruppe von Dozenten und Studenten der Universität Bologna (die um das Jahr 1088 gegründet wurde und allgemein als Alma Mater aller westlichen Universitäten anerkannt ist), und feiert im Jahr 1222 ihr offizielles Gründungsjahr. Auf dieses Datum gehen die ersten Dokumente zum Studium Patavium zurück, in denen eine reguläre, dauerhafte und öffentlich anerkannte Universitätsstruktur genannt wird. Im alten Leitspruch „Universa Universis Patavina Libertas" steckt das Besondere der Universität, d. h. die große akademische Freiheit, die den Professoren und Dozenten zugestanden wurden, und die glücklichen Umstände einer zivilisierten Kultur, die ihre Entstehung förderten. Die Universität genoss von Anfang an den besonderen Schutz, den ihr zuerst die freie Stadt im 13. Jahrhundert, später die Herrschaft der Familie da Carrara im 14. Jahrhundert und schließlich die Republik Venedig von 1405 bis zum Ende des 18. Jahrhunderts gewährten. Zu Beginn wurden hier vor allem Rechtswissenschaften und Theologie studiert, nach und nach erweiterte sich das Angebot auf andere Sparten wie Medizin, Philosophie, Astronomie, Grammatik und Rhetorik.
1399 wurde die Universität in zwei Sektoren unterteilt, die Universitas Iuristarum, in der ziviles und kanonisches Recht gelehrt wurde, und die Universitas Artistarum, die Medizin, Philosophie, Theologie, Grammatik, Dialektik, Rhetorik und Astronomie umfasste. Die Wiedervereinigung der beiden Universitätssektoren fand 1813 statt.
 Anfangs war die Universität wie ein freies Studentenkorps organisiert und nach Herkunft der Studenten, den Nationes, gegliedert, die wiederum zwei großen Gruppierungen angehörten, den Citramontani (Italiener) und den Oltramontani (Nichtitalienern). Die Studenten verabschiedeten selbst die Statuten, wählten die Dozenten und entlohnten sie mit dem in Kollekten gesammelten Geld. Während des gesamten 14. Jahrhunderts schützen die Herrscher da Carrara die Universität und schränkten ihre Statuten, mit denen sie sich ihre Unabhängigkeit und Freiheit bewahrte, in keiner Weise ein. Sie förderten den Zustrom von Studenten aus ganz Europa und beriefen die besten Dozenten an die Universität, auch Bo genannt. Man bemühte sich, sie in der Stadt zu behalten, forderte sie auf, der Kanzlei beizutreten und behandelte sie wie zur Familie gehörig. Mit Bulle von Papst Urban V. erhielt die Universität 1363 die Fakultät der Theologie, die damals sonst nur noch an der Sorbonne und in Bologna existierte. Vor allem aber im 15. und 16. Jahrhundert erwarb sich die Universität Padua ihren internationalen Ruf, wobei sie besonders von den außergewöhnlichen Klima der Freiheit und religiöser Toleranz profitierte, das von der Republik Venedig, unter deren Herrschaft Padua von 1405 bis 1797 stand, gefördert wurde.
 Das 16. Jahrhundert war das Goldene Zeitalter der Universita Patavina, die zu einem der begehrtesten Studienorte Europas wurde, ein Hort der Kultur der Aufklärung und Renaissance par excellence. In diesem Jahrhundert entstand und vervollkommnete sich auch die Idee zum Gymnasium Omnium Disciplinarum, die heute in aller Welt verbreitet ist. In diese Zeit ist auch der ruhmreiche Beitrag einzuordnen, den das Gymnasium Paduas zur Entstehung der wissenschaftlichen Revolution geleistet hat. Teil daran hatten die Entwicklung der philosophischen Lehre, der großen Schulen der Anatomie und Medizin und das große Abenteuer in der Astronomie, Physik und Mathematik. Das Jahrhundert begann und endete mit zwei herausragenden Persönlichkeiten, Kopernikus und Galileo, es sah die Vollendung so berühmter Bauwerke wie den Palazzo Bo, historischer Sitz der Universität, das Teatrum Anatomicum und den Botanischen Garten.
Der Ruf der Lehre und der Geist der Toleranz, für den Venedig sorgte, zogen Studenten aus ganz Europa an. Ab der zweiten Hälfte des 17. Jahrhunderts und während des gesamten 18. Jahrhunderts wird die Rolle der Universität Padua innerhalb des großen kulturellen und universitären Netzes in Europa neu definiert. Mit der Gründung der Sternwarte und der Einrichtung neuer Lehrstühle (Chemie und Landwirtschaft) erweitert sich das Angebot.
Mit dem Untergang der Republik Venedig und den folgenden politischen Wirren bis zur Einheit Italiens (1866) erfüllt die Universität ihre regional begrenzte Rolle trotz der Einschränkung der intellektuellen Freiheit und der reduzierten Unterstützung durch die Habsburger weiterhin auf gutem Niveau.
Im 19. Jahrhundert nahmen Studenten und Professoren zahlreich an den Unabhängigkeitskämpfen des Risorgimento und auch an lokalen Aufständen (Februar 1848) teil. Während des Zweiten Weltkriegs hebt sie sich als Zentrum Venetiens im Freiheitskampf gegen den Nationalsozialismus und Faschismus hervor und wird nach Kriegsende mit der Goldenen Tapferkeitsmedaille für die vielen jungen Menschen ausgezeichnet, die ihr Leben für die Rückeroberung der Freiheit gelassen haben.
Heute zählt die Universität Padua zu den namhaftesten Universitäten Italiens. Sie verfolgt eine Politik der kontrollierten Strukturierung und Verbreitung in Venetien, und 1995 wurde ihr das Autonomiestatut zuerkannt.
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